---
title: "Биполярное расстройство с быстрыми циклами у взрослых — лечение мании и гипомании"
tags:
  - биполярное
  - психиатрия
  - UpToDate
category: "Биполярное аффективное расстройство"
hub: "[[⚡ Биполярное аффективное расстройство]]"
---

# Биполярное расстройство с быстрыми циклами у взрослых — лечение мании и гипомании


> **Раздел:** [[⚡ Биполярное аффективное расстройство]]  

> **Статус:** Доказательная медицина (UpToDate)


---


Автор:Ральф Купка, MD, PhD Редактор раздела:Пол Кек, доктор медицины Заместитель редактора:Дэвид Соломон, доктор медицины
Все темы обновляются по мере появления новых доказательств и завершения процесса рецензирования.Обзор литературы актуальен до: ВВЕДЕНИЕ —

Биполярное расстройство характеризуется эпизодами настроения, которые почти всегда повторяются [1,2]. Пациенты, испытывающие как минимум четыре эпизода в течение 12 месяцев, классифицируются как «быстрые циклы» [2]. Термин впервые был использован в 1974 году для описания биполярных пациентов, которые не реагировали на литий [3]. Однако теперь ясно, что любая фармакотерапия часто менее полезна для пациентов с быстрым циклом, чем для тех, кто не занимается экспресс-циклом, и литий может быть столь же эффективен, как и другие препараты для быстрого циклирования [4,5].

В этой теме рассматриваются методы лечения мании и гипомании у пациентов с быстрым циклом. Лечение большой депрессии у пациентов с быстрым циклированием, а также эпидемиология, патогенез, клинические особенности и диагностика быстрого циклирования у пациентов с биполярным расстройством обсуждаются отдельно, как и диагностика и общее лечение биполярного расстройства:

● (См.  «Биполярное расстройство с быстрым циклом у взрослых: лечение большой депрессии».)

● (См.  «Биполярное расстройство с быстрым циклом: клинические особенности и диагностика».)

● (См.  «Биполярное расстройство у взрослых: оценка и диагностика».)

● (См.  «Биполярная мания и гипомания у взрослых: выбор фармакотерапии».)

● (См.  «Большая биполярная депрессия у взрослых: выбор лечения».)

● (См.  «Биполярное расстройство у взрослых: выбор поддерживающего лечения».)

ОПРЕДЕЛЕНИЕ БЫСТРОЦИКЛИЧЕСКОГО БИПОЛЯРНОГО РАССТРОЙСТВА —

Согласно Диагностическому и статистическому руководству по психическим расстройствам Американской психиатрической ассоциации, пятое издание, редакция текста (DSM-5-TR), биполярное расстройство характеризуется эпизодами мании (таблица 1), гипомании (таблица 2) и большой депрессии (таблица 3) [2]. Основные подтипы биполярного расстройства включают биполярное расстройство I и II биполярное расстройство. Пациенты с биполярным расстройством I испытывают маниакальные эпизоды и почти всегда испытывают тяжёлые депрессивные и гипоманиакальные эпизоды. Биполярное расстройство II типа характеризуется как минимум одним гипоманиакальным и как минимум одним серьёзным депрессивным эпизодом, но отсутствием маниакальных эпизодов. Дополнительная информация о клинических особенностях и диагностике биполярного расстройства обсуждается отдельно. (См.  разделы «Биполярное расстройство у взрослых: клинические особенности» и  «Биполярное расстройство у взрослых: оценка и диагностика», разделы «Диагностика».)

Быстрый цикл определяет определённый путь заболевания, который может возникнуть при биполярном расстройстве I или биполярном расстройстве II, а не подтип биполярного расстройства [2]. Диагностические критерии для быстрого циклирования в DSM-5 следующие:

●За последние 12 месяцев было как минимум четыре эпизода настроения.

●Эпизоды соответствуют как критериям симптома, так и продолжительности мании, гипомании или тяжёлой депрессии. Хотя симптомы, возникающие в рамках быстрого циклического паттерна, ничем не отличаются от симптомов, возникающих в небыстром цикле, эпизоды быстрого циклирования обычно имеют более короткую продолжительность.

●Эпизоды определяются периодом частичной или полной ремиссии не менее двух месяцев или переходом на эпизод противоположной полярности. Маниакальное и гипоманиакальное считаются находящимися на одном полюсе; Таким образом, смена полярности включает один из таких эпизодов и эпизод тяжёлой депрессии.

У некоторых пациентов гипоманиакально/маниакальные и депрессивные эпизоды чередуются относительно дольше без интервала ремиссии (непрерывного циклирования) [6].

Дополнительная информация о клинических особенностях и диагностике быстрого циклирования обсуждается отдельно. (См.  «Биполярное расстройство с быстрым циклом: клинические особенности и диагностика».)

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ —

Мания и гипомания различаются тем, что маниакальные эпизоды более тяжёлые и оказывают большее влияние на психосоциальное функционирование (таблицы 1 и 2) [2]. Тем не менее, для целей лечения они считаются схожими и, следовательно, лечатся одними и теми же препаратами [7-11].

Лечение маниакальных и гипоманиакальных эпизодов у пациентов с биполярным расстройством с быстрым циклом сопоставимо с лечением мании или гипомании у пациентов с небыстрым циклом [7-11]. Мания всегда требует фармакотерапии. Однако тяжесть гипоманиакального эпизода может быть настолько ограничена, что внимательное ожидание является приемлемой альтернативой острой фармакотерапии, особенно для пациентов, которые хорошо функционируют, имеют хорошую социальную поддержку и историю соблюдения контроля; В таких случаях особое внимание уделяется поддерживающей фармакотерапии. Кроме того, мы рекомендуем клиницистам прекратить приём антидепрессантов у пациентов с манией или гипоманией.

Ремиссия индивидуальных эпизодов быстрого циклирования настроения часто происходит в результате течения болезни, а не лечения. Таким образом, основная цель лечения — предотвратить дальнейшие эпизоды, и клиницисты должны попытаться назначать лекарства при острых эпизодах настроения, подходящие для поддерживающего лечения.

Реакция на фармакотерапию, по-видимому, хуже при биполярном расстройстве с быстрым циклом, чем при неэкспресс-циклическом биполярном расстройстве [6,12-15]. Мета-анализ девяти исследований (преимущественно наблюдательных, 1424 пациента с биполярным расстройством) изучал улучшение эпизодов настроения и частоты рецидивов у пациентов с быстрым циклом и небыстрым циклом, и обнаружил, что более вероятный ответ на медикаменты у пациентов с быстрым циклом (отношение риска 1,4, 95% ДИ 1,3-1,6) [4]. Клиницисты могут обнаружить, что для пациентов с быстрыми циклами невозможно полностью избавиться от эпизода настроения или избежать рецидивов [16], и что более реалистичной целью является улучшение функционирования и снижение частоты, интенсивности и продолжительности эпизодов настроения [4]. Трудности, связанные с быстрыми циклами, обычно требуют направления к психиатру.

Эпизоды настроения, возникающие во время быстрого циклирования, определяются периодом эвтимии как минимум два месяца или переходом от эпизода одной полярности к эпизоду другой полярности (например, от большой депрессии к мании) без вмешательства в эвтимию [8]. Быстрый цикл, характеризующийся постоянным переключением между полюсами, может реагировать на лечение хуже, чем быстрый цикл, включающий периоды эвтимии [17,18].

Плохое соблюдение фармакотерапии наблюдается у 20–40 процентов пациентов с биполярным расстройством с быстрым циклом [19-21], и, по-видимому, чаще встречаются у пациентов с быстрым циклом, чем у пациентов с небыстрым циклом [22]. Несоблюдение при биполярном расстройстве часто контролируется с помощью психообразования, но это не изучалось у пациентов с быстрым циклом. Соблюдение лечения и использование психообразования при биполярном расстройстве обсуждаются отдельно. (См.  «Биполярное расстройство у взрослых: выбор поддерживающего лечения».)

Мониторинг пациента — Пациенты с биполярным расстройством с быстрым циклом следует контролировать на терапевтические и побочные эффекты медикаментов, с особым вниманием к суицидальных мыслям и психозам. Частота мониторинга определяется клиническим состоянием пациента. Госпитализированные пациенты находятся под ежедневным наблюдением. Амбулаторные пациенты обычно посещаются еженедельно, пока не получат ответ (то есть безопасность пациента стабилизировалась, а количество, интенсивность и частота психотических и эмоциональных симптомов значительно улучшились). После получения ответа пациентов можно осматривать каждые две-четыре недели до тех пор, пока не выйдут лекарства. Хотя некоторые врачи рекомендуют пациентам или опекунам фиксировать ежедневные симптомы в дневнике настроения, чтобы оценить эффективность лечения [23], это не является стандартной практикой.

Для пациентов с быстро циклическим биполярным расстройством, которые выдерживают и сохраняют стабильность, мониторинг может быть постепенно постепенно увеличен, с постепенно увеличенными интервалами между обследованиями. Например, пациента, которого осматривают каждые две недели во время ремиссии, можно видеть раз в две недели ещё раз в течение одного-трёх визитов, затем раз в месяц — один-три визита, а затем раз в два месяца — один-три визита. Постоянно стабильные пациенты в конечном итоге могут посещаться каждые три-шесть месяцев. Более частые визиты должны назначать пациентов, у которых появляются симптомы или побочные эффекты.

Продолжительность лечебного испытания — Для пациентов с быстрым циклом биполярного расстройства мы рекомендуем клиницистам назначить определённую схему лечения как минимум в течение двух-четырёх месяцев, прежде чем определить, эффективно ли она улучшает острые симптомы и снижает частоту, интенсивность и продолжительность повторяющихся эпизодов настроения [14,24].

ТЯЖЁЛЫЕ ЭПИЗОДЫ —

Тяжёлая мания характеризуется одним или несколькими из следующих факторов:

●Суицидальные мысли или поведение.

●Убийственные мысли или поведение.

●Агрессивное поведение.

●Психотические признаки (то есть бредовые или галлюцинации).

●Плохое суждение, которое подвергает пациента или других лиц непосредственной опасности (например, рассеянное или импульсивное поведение на работе или дома). Тяжёлая мания может привести к потере работы и разрыву отношений.

Тяжело больным пациентам обычно требуется госпитализация [7-9].

Для пациентов с биполярным расстройством с быстрыми циклами и тяжёлой манией мы обычно используем комбинацию лекарств, которая соответствует рекомендациям практики лечения [7-10] и многими экспертами [6,24]. Выбор комбинации лекарств для лечения тяжёлой мании обсуждается отдельно. (См.  раздел «Биполярная мания и гипомания у взрослых: выбор фармакотерапии», раздел «Первичное лечение».)

Для пациентов с биполярным расстройством с быстрой циклами и тяжёлой манией, которая не реагирует на одну комбинацию лекарств, мы рекомендуем провести дополнительные испытания с комбинациями медикаментов. Лечение резистентных пациентов обсуждается отдельно. (См.  раздел «Биполярная мания и гипомания у взрослых: выбор фармакотерапии», раздел «Пациенты, устойчивые к лечению».)

Для пациентов с быстрым циклом биполярного расстройства с тяжёлыми маниакическими эпизодами, которые не реагируют на четыре-шесть комбинаций лекарств, мы рекомендуем электроконвульсивную терапию (ЭСТ). Лечение рефрактерных пациентов обсуждается отдельно. (См.  раздел «Биполярная мания и гипомания у взрослых: выбор фармакотерапии», раздел «Пациенты, устойчивые к лечению».)

ЛЁГКИЕ И УМЕРЕННЫЕ ЭПИЗОДЫ —

Лёгкая и умеренная форма заболевания характеризуется отсутствием суицидальных или убийственных мыслей или поведения, агрессивностью, психотическими признаками и плохим суждением, что подвергает пациента или других лиц непосредственной опасности причинить вред. Тем не менее, нестабильность настроения и функционирования при лёгком и умеренном быстроцикловом биполярном расстройстве вызывает тревогу у пациентов и опекунов. Монотерапия обычно используется для первичного лечения пациентов с гипоманией или лёгкой и умеренной манией.

Препараты первой линии — Для пациентов с быстрым циклом и гипоманиакальными или лёгкими и умеренными маниакальными эпизодами мы рекомендуем монотерапию рисперидоном, арипипразолом или оланзапином на основе результатов рандомизированных исследований для подгрупп пациентов с быстрым циклом [25-27], а также для пациентов с биполярным расстройством в целом [28]. Обычно мы предпочитаем рисперидон и арипипразол, так как они вызывают меньший набор веса [29]. Разумные альтернативы рисперидону, арипипразолу или оланзапину включают литий, вальпроат, кветиапин, галоперидол или карбамазепин в порядке предпочтений. Дозы, побочные эффекты и фармакология этих препаратов обсуждаются отдельно:

● (См.  раздел «Биполярная мания и гипомания у взрослых: выбор фармакотерапии», раздел «Дозы и побочные эффекты лекарств».)

● (См.  «Антипсихотические препараты второго поколения и другие антипсихотические препараты: фармакология, назначение и побочные эффекты».)

● (См. «Противоприступные препараты: механизм действия, фармакология и побочные эффекты».)

● (См. «Биполярное расстройство у взрослых и литий: фармакология, введение и лечение побочных эффектов».)

Для пациентов с биполярным расстройством с быстрым циклом, которые не реагируют на лечение одним препаратом первой линии или не переносят препарат, мы рекомендуем постепенно снижать и прекращать неудачный препарат в течение одной-двух недель одновременно с началом и увеличением приёма другого препарата первой линии. (Реакция определяется как стабилизация безопасности пациента и значительное улучшение количества, интенсивности и частоты психотических и эмоциональных симптомов). Неудачное лекарство обычно постепенно снижается на одинаковую дозу при каждом снижении дозы. Например, рисперидон 4 мг в день снижается на 1–2 мг каждые один-два дня.

Для пациентов с быстрым циклом и гипоманией или лёгкой и умеренной манией есть доказательства эффективности рисперидона, арипипразола, оланзапин, литий, вальпроат, кветиапин и карбамазепин включает следующие исследования:

● **Рисперидон** – Трёхнедельное рандомизированное исследование сравнивало рисперидон (средняя доза 4 мг в день) с оланзапином (средняя доза 15 мг в день) у пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом (тяжёлая депрессия одновременно с манией) [27]. В подгруппе с быстрым циклом (n = 149) симптомы улучшались примерно на 60 процентов с каждым препаратом, без значительной разницы между двумя препаратами; Это соответствовало выводу, что улучшение с каждым препаратом сопоставимо у пациентов без быстрых циклов.

●**Арипипразол** – два рандомизированных исследования, каждое длительностью три недели, сравнивали арипипразол (15 или 30 мг в день) с плацебо у пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом [30,31]. Объединённый анализ показал, что в подгруппе с быстрым циклом (n = 103) ремиссия наблюдалась у значительно большего числа пациентов, получавших арипипразол, чем плацебо (48 против 22 процентов) [25]. Это согласуется с выводом о превосходстве арипипразола в общей выборке.

●**Оланзапин** – Два рандомизированных исследования (продолжительность три и четыре недели) сравнивали оланзапин (от 5 до 20 мг в день) с плацебо у пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом [32,33]. Объединённый анализ показал, что в подгруппе с быстрым циклом (n = 90) реакция (улучшение с исходного уровня по шкале оценки мании ≥ 50 процентов) наблюдалась у значительно большего числа пациентов, получавших лечение оланзапином, чем плацебо (75 против 46 процентов) [26]; Это согласуется с выводом о превосходстве оланзапин в общей выборке [32,33].

●**Литий**

•20-месячное рандомизированное исследование сравнивало литий (средняя концентрация в сыворотке 0,9 ммоль/л) с дивальпроексом (средняя концентрация в сыворотке 77 мкг/мл) у 60 пациентов с быстро циклическим биполярным расстройством, которые изначально стабилизировались на четыре недели открытым литием плюс дивалпроексом [19]. Рецидив был сопоставимым у пациентов, получивших монотерапию литием или вальпроатом (56 против 50 процентов), как и прекращение приёма из-за побочных побочных эффектов (16 против 4 процентов).

•Обзор восьми исследований (преимущественно открытых лейблатов) показал, что у 273 пациентов с быстрым циклом биполярного расстройства, лечившихся литием в среднем 50 месяцев, течение болезни улучшилось у 48 процентов [4].

•Объединённый анализ трёх наблюдательных исследований показал, что у 172 пациентов с быстрым циклом биполярного расстройства, лечившихся литием, у 34 процентов рецидивных эпизодов настроения не возникало [34]. В отдельном объединённом анализе трёх наблюдательных исследований с 90 пациентами с быстрым циклированием, получивших литий, частота, интенсивность и продолжительность эпизодов настроения снизились на 50 процентов и более у 59 процентов пациентов.

●**Вальпроат**** (****дивалпроекс****)** – Рандомизированное исследование продолжительностью 47 недель сравнивало дивалпроекс (средняя концентрация в сыворотке 70 мкг/мл) с оланзапином (5–20 мг в день) у пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом [35]. В подгруппе с быстрым циклом (n = 144) улучшение по сравнению с исходным уровнем с каждым препаратом было сопоставимо. Это согласуется с результатом в общей выборке, согласно которой ремиссия сопоставима для дивалпроекса и оланзапина [36].

●**Кветиапин**

•Проспективное наблюдательное исследование 16 пациентов с быстрым циклом биполярного расстройства, которые проходили лечение кветиапином (целевая доза 150–200 мг в день, максимум 800 мг в день) в течение одного года, показало, что маниакальные симптомы улучшились как минимум на 50 процентов у восьми пациентов [37].

•Проспективное наблюдательное исследование пяти пациентов с биполярным расстройством с быстрым циклом, которые проходили лечение дополнительным кветиапином (средняя доза 720 мг в день) в среднем четыре месяца, показало, что средняя шкала оценки мании снизилась примерно на 60 процентов от исходного уровня [38].

●**Карбамазепин** – Обзор трёх исследований (преимущественно с открытой этикеткой) показал, что у 133 пациентов с быстро циклическим биполярным расстройством, лечившихся карбамазепином в среднем 17 месяцев, течение болезни улучшилось у 45 процентов [4]. Кроме того, карбамазепин и литий оказались сравнительно эффективными в исследованиях, которые напрямую сравнивали эти два метода.

Резистентные пациенты — Исходя из клинического опыта, пациенты с гипоманией или лёгкой и умеренной манией часто не реагируют на лечение двумя-тремя последовательными монотерапевтическими испытаниями с препаратами первой линии. Для этих резистентных пациентов мы рекомендуем сочетать литий или вальпроат с антипсихотиком второго поколения (за исключением клозапина), основываясь на мета-анализах рандомизированных исследований, изучавших общее лечение маниакальных и смешанных эпизодов (тяжёлая депрессия, совпадающая с манией) [39-41]. В целом, любое лекарство, которое явно не улучшило ход болезни примерно в течение трёх циклов маниакально/гипоманиакальных и депрессивных эпизодов, следует постепенно снижать дозу и прекращать, чтобы предотвратить накопление множества неэффективных препаратов. Эффективность комбинаций лекарств обсуждается отдельно. (См.  раздел «Биполярная мания и гипомания у взрослых: выбор фармакотерапии», раздел «Первичное лечение».)

Обычно мы используем комбинацию лекарств, состоящую из:

●Литий плюс рисперидон, арипипразол или оланзапин; или

●Вальпроат плюс рисперидон, арипипразол или оланзапин

Однако нет высококачественных доказательств высокой эффективности какой-либо конкретной комбинации при лечении пациентов с быстро циклированной гипоманией или лёгкой и умеренной манией. Разумные альтернативы рисперидону, арипипразолу и оланзапину включают галоперидол или другой антипсихотик первого поколения — кветиапин и зипрасидон. Выбор комбинации основывается на прошлой реакции на лекарства, прошлой реакции членов семьи с биполярным расстройством на препараты, специфических симптомах, профилях побочных эффектов, возможных взаимодействиях лекарственных препаратов, сопутствующих общих медицинских состояниях, предпочтениях пациента и стоимости. Конкретные взаимодействия лекарств, которые могут возникнуть, могут быть определены с помощью программы лекарственных взаимодействий , включённой в UpToDate.

Для резистентных пациентов с быстрым циклом биполярного расстройства, получающих монотерапию литием или вальпроатом при гипоманиакальных или легких и умеренных маниакальных эпизодах, мы добавляем рисперидон, арипипразол или оланзапин в их режим. Для резистентных пациентов, получающих монотерапию рисперидоном, арипипразолом или оланзапином, мы добавляем литий или вальпроат в их схему. Доза и побочные эффекты лития, вальпроата, рисперидона, арипипразола и оланзапина обсуждаются отдельно. (См.  раздел «Биполярная мания и гипомания у взрослых: выбор фармакотерапии», раздел «Дозы медикаментов и побочные эффекты».)

Пациенты с резистентным быстрым циклом биполярного расстройства, которые не реагируют на одну комбинацию или не переносят одну комбинацию, следует лечить второй комбинацией. Обычно литий заменяют на вальпроат или наоборот. В качестве примера, для пациентов, которые не реагируют на литий вместе с рисперидоном, арипипразолом или оланзапином, мы рекомендуем постепенно снижать и прекращать приём лития одновременно с началом и увеличением частоты вальпроата. Литий обычно снижается в течение одной-двух недель на одинаковую дозу при каждом снижении дозы (например, 1500 мг лития в день снижается на 300–600 мг в день, каждые один-два дня).

Напротив, для резистентных пациентов с быстрым циклом, которые не реагируют на вальпроат плюс рисперидон, арипипразол или оланзапин, мы рекомендуем постепенно снижать и прекращать вальпроат одновременно с началом и увеличением дозы лития . Вальпроат обычно снижается в течение одной-двух недель на одинаковую дозу при каждом снижении дозы (например, вальпроат на 2000 мг в день снижается на 250–500 мг каждые один-два дня).

Хотя антипсихотик (рисперидон, арипипразол или оланзапин) обычно продолжают принимать в той же дозе при переходе лития на вальпроат или наоборот, также разумно заменить антипсихотик после перехода лития на вальпроат (или наоборот). Неудачный антипсихотик обычно снижается в течение одной-двух недель на одинаковую дозу при каждом снижении дозы (например, рисперидон 4 мг в день снижается на 1–2 мг в день, каждые один-два дня), и одновременно новый антипсихотик начинается и увеличивается.

Рефрактерные пациенты — Исходя из клинического опыта, пациенты с быстро циклическим биполярным расстройством с гипоманией или лёгкой и умеренной манией обычно реагируют на последовательные фармакотерапевтические испытания. Для рефрактерных пациентов, которые не реагируют на четыре-восемь комбинаций препаратов с использованием лития или вальпроата плюс антипсихотик второго или первого поколения (без учёта клозапина), мы рекомендуем, в порядке предпочтений, использовать клозапин в качестве монотерапии или дополнительной терапии, назначить электроконвульсивную терапию или добавить высокие дозы левотироксина (Т4).

●**Клозапин** – Клозапин в виде монотерапии или аугментации является альтернативой левотироксину для рефрактерных пациентов с быстро циклическим биполярным расстройством с гипоманией или лёгкой и умеренной манией [42]. Обычно мы используем клозапин в качестве монотерапии, если существующая схема медикаментов дала мало или совсем не приносила пользы или плохо переносилась; Дозу клозапин повышают, так как неэффективные препараты постепенно снижаются и прекращаются одновременно в течение одной-двух недель. Неудачные препараты обычно уменьшаются на одинаковую величину при каждом снижении дозы. Доза, побочные эффекты и фармакология клозапина обсуждаются отдельно. (См.  «Шизофрения у взрослых: рекомендации по назначению клозапина».)

Для пациентов с быстрым циклом и рефрактерными гипоманиакальными или лёгкими и умеренными маниакальными эпизодами мы обычно используем клозапин в качестве дополнения, если существующие препараты дали умеренную или умеренную пользу и хорошо переносятся, и сохраняем существующие препараты в тех же дозах. Однако, если клозапин добавляют в схему, включающую ещё один антипсихотик второго поколения, неудачный антипсихотик обычно снижается в течение одной-двух недель на одинаковую дозу при каждом снижении дозы (например, арипипразол на 30 мг в день снижается на 5–10 мг в день каждые один-два дня), и одновременно,  Начинают принимать клозапин и повышают дозу.

Доказательства эффективности клозапина в лечении рефрактерных пациентов с быстроциклическим биполярным расстройством с гипоманией или лёгкой и умеренной манией включают следующее:

•Однолетнее рандомизированное исследование с открытой этикеткой сравнивало лечение клозапина плюс как обычное и обычное лечение у пациентов с резистентным к лечению биполярным расстройством [43]; В подгруппе с быстрым циклом (n = 15), получившей дополнительный клозапин (средняя доза 238 мг в день), более 80 процентов показали хотя бы некоторое улучшение [44]. Это было консистеномс выводом, что клозапин полезен в общей выборке [43].

•Проспективное наблюдательное исследование семи пациентов, проходивших монотерапию клозапином в течение 13 недель (от 350 до 800 мг в день), показало, что средние показатели по шкале оценки мании снизились более чем на 60 процентов [45].

•Ретроспективное исследование выявило 13 пациентов с биполярным расстройством с быстрыми циклами, которые получали клозапин (средняя доза 180 мг/день, диапазон от 25 до 600 мг/день) в качестве дополнительной терапии или монотерапии [46]. Результаты в течение года до начала лечения клозапином сравнивались с годом после начала его применения. Клозапин был связан с меньшим числом маниакальных эпизодов, депрессивных эпизодов, госпитализаций и попыток суицида.

●**Электросудорожная терапия **– Электроконвульсивная терапия (ЭСТ) оказывается эффективной при мании, возникающей в контексте быстрого циклирования, согласно рандомизированным исследованиям, показавшим эффективность ЭСТ для общего лечения мании, а также наблюдательных исследований ЭСТ у пациентов с быстрыми циклами [47]. Кроме того, мания, вызванная ЭСТ, встречается редко, и нет сообщений о быстрых циклах ЭСТ. Эффективность ЭСТ для общего лечения мании обсуждается отдельно. (См. раздел «Биполярное расстройство у взрослых: показания и эффективность электросудорожной терапии», раздел «Мания».)

● **Левотироксин**** (Т4)** – Для рефрактерных пациентов с биполярным расстройством с гипоманиакальными или лёгкими и умеренными маниакальными эпизодами мы рекомендуем добавить высокие дозы супрафизиологического левотироксина (Т4) к продолжающейся фармакотерапии на основе ограниченных данных [48-51]. Перед применением Т4 пациентов следует обследовать на наличие противопоказаний, таких как гипертиреоз, сердечно-сосудистые заболевания, беременность и грудное вскармливание, остеопороз у женщин в постменопаузе и деменция.

Цель лечения супрафизиологическими дозами Т4 — увеличить концентрацию Т4 без сыворотки примерно на 50 процентов от исходных; доза Т4 должна приводить к концентрациям свободного Т4, превышающие верхние эталонные значения для нормального и низкого уровня стимулирующего гормона щитовидной железы (ТТГ) (<0,01 мЕд/л). У пациентов с быстрым циклом и нормальной базовой концентрацией ТТГ Т4 начинается с 50 мкг в день, в виде одной утренней дозы примерно за 30 минут до завтрака. Дозу увеличивают с шагом по 50 мкг в день каждую неделю, в зависимости от реакции и переносимости, пока не будут достигнуты целевые значения свободного Т4 и ТТГ. Максимальная доза — 400 мкг в день. У пациентов с субклиническим или явным гипотиреозом дозу следует начинать с 25 мкг в день и увеличивать на 25 мкг в день каждую неделю, пока не будут достигнуты целевые значения свободного Т4 и ТТГ. Мониторинг пациентов должен включать признаки гипертиреоза. (См.  «Обзор клинических проявлений гипертиреоза у взрослых».)

Ограниченные доказательства эффективности адъюнктивного высокодозированного левотироксина включают следующее:

•В одном исследовании участвовали пациенты с эвтиреоидной железой (n = 23) с быстрым циклом, которые не реагировали на курс лития и других препаратов (например, антидепрессанты, бензодиазепины и /или вальпроат), и случайным образом назначили им дополнительный левотироксин или плацебо; Пациенты наблюдались не менее четырёх месяцев [52]. Дозу левотироксина титрировали до уровня свободного индекса Т4 от 4,5 до 7,5 мкг/дл или до достижения подавления ТТГ (<0,1 мМО/мл). Улучшение было лучшее при дополнительном левотироксине по сравнению с плацебо, так что общая продолжительность эвтимии была больше при левотироксине, а при смешанных состояниях — меньше при левотироксине. Побочные эффекты левотироксина включали лёгкий тремор, приливы жара и дефорез.

•Дополнительные доказательства эффективности левотироксина включают открытое лечение 27 пациентов с быстрым циклом биполярного расстройства (описанное в отдельных случаях и трёх сериях случаев) [53]. Левотироксин принимался в дозах от 50 до 500 мкг ежедневно и вводился в течение 1–108 месяцев. Как минимум лёгкое или умеренное улучшение наблюдалось у 81 процента пациентов, и левотироксин обычно хорошо переносился. Кроме того, в целом не было выявлено связи между исходным состоянием щитовидной железы и ответом [54].

ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ОБРАБОТКА —

Для пациентов с биполярным расстройством с быстрым циклом и гипоманией или манией, реагирующими на острую фармакотерапию, мы рекомендуем поддерживающее лечение и обычно используем тот же режим, что и ответ. Доказательства эффективности поддерживающего лечения включают следующие рандомизированные исследования [55]:

● **Рисперидон** – 52-недельное поддерживающее исследование сравнивало инъекционный рисперидон длительного действия (от 25 до 50 мг внутримышечно каждые две недели) с лечением как обычно с плацебо плюс обычное лечение у 139 пациентов с быстрым циклом биполярного расстройства (которые изначально принимали инъекцию рисперидона с обычным лечением) [13,56]. Рецидив эпизода настроения наблюдался значительно меньше пациентов, получавших дополнительный рисперидон, чем плацебо (22 против 48 процентов). Кроме того, прекращение приёма из-за побочных эффектов было сопоставимо для рисперидона и плацебо (4 и 2 процента пациентов).

● **Арипипразол** — поддерживающее исследование продолжительностью 100 недель сравнивало арипипразол (15 или 30 мг в день) с плацебо у пациентов с биполярным расстройством, которые изначально стабилизировались не менее шести недель при использовании открытого арипипразола [57]. В подгруппе с быстрым циклом (n = 28) время рецидива было значительно дольше с арипипразолом, чем при плацебо [58]; Это согласуется с выводом о превосходстве арипипразола в общей выборке [57].

●**Оланзапин** – 48-недельное поддерживающее исследование сравнивало оланзапин (от 5 до 20 мг в день) с плацебо у пациентов с биполярным расстройством, которые изначально стабилизировались на две недели открытым оланзапином [59]. В подгруппе с быстрым циклом (n = 179) время до рецидива эпизода настроения было значительно дольше при применении оланзапина, чем при плацебо. Это согласуется с выводом о том, что оланзапин превосходит в общей выборке.

● **Кветиапин** – 104-недельное поддерживающее исследование сравнивало кветиапин (средняя доза 546 мг в день), литий (медианная концентрация в сыворотке 0,63 мЭкв/л) и плацебо у пациентов с биполярным расстройством, которые изначально стабилизировались на четыре недели открытым кветиапином [60]. В подгруппе с быстрым циклом (n = 163) время до рецидива эпизода настроения было значительно дольше при употреблении кветиапина, чем при плацебо. Хотя они различаютсяКонцентрация между литием и плацебо у пациентов с быстрым циклом не была значимой, как и разница между кветиапином и литием. И кветиапин, и литий были лучше плацебо в общей пробе.

ССЫЛКИ НА РУКОВОДСТВО ОБЩЕСТВА —

Ссылки на общество и государственные рекомендации из выбранных стран и регионов мира предоставляются отдельно. (См.  «Ссылки на руководство общества: биполярное расстройство».)

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ —

UpToDate предлагает два типа образовательных материалов для пациентов: «Основы» и «За пределами основ». Обучающие материалы для пациентов Basics написаны простым языком на уровне чтения с5 по 6 класс и отвечают на четыре или пять ключевых вопросов пациента о конкретном состоянии. Эти статьи лучше всего подходят для пациентов, которые хотят получить общий обзор и предпочитают короткие, легко читаемые материалы. Помимо основ, образовательные материалы для пациентов длиннее, более сложные и подробные. Эти статьи написаны на уровне чтения с 10по 12класс и лучше всего подходят для пациентов, желающих получить глубокую информацию и которые хорошо разбираются в медицинской терминологии.

Вот статьи по просвещению пациентов, которые актуальны по этой теме. Мы рекомендуем распечатать или отправлять эти темы своим пациентам по электронной почте. (Вы также можете найти образовательные статьи для пациентов по разным темам, ища «информация о пациенте» и ключевые слова, представляющие интересы.)

●Основные темы (см.  «Образование пациентов: биполярное расстройство (основы)» и  «Обучение пациентов: как справляться с высокими ценами на лекарства (Основы)».)

●Темы «За пределами основ» (см. «Образование пациентов: биполярное расстройство (за пределами основ)» и «Обучение пациентов: преодоление высоких цен на рецептурные лекарства в США (за пределами основ)»).

Эти учебные материалы могут использоваться в рамках психообразовательной психотерапии. (См.  раздел «Биполярное расстройство у взрослых: психообразование и другие дополнительные поддерживающие психотерапии», раздел «Групповое психообразование».)

Национальный институт психического здоровья также располагает образовательными материалами, объясняющими симптомы, ход болезни и лечение биполярного расстройства в брошюре под названием «Биполярное расстройство», которая доступна онлайн на сайте или по бесплатному номеру 866-615-6464. На сайте также представлены ссылки, резюме результатов исследований на языке, предназначенном для широкой публики, а также информация о клинических испытаниях, которые в настоящее время набирают пациентов.

Более полная информация содержится во многих книгах, написанных для пациентов и членов их семей, включая «Руководство по выживанию при биполярном расстройстве: что вам и вашей семье нужно знать», написанном Дэвидом Дж. Микловицом, доктором философии (издано The Guilford Press, 2002); «Неспокойный ум: мемуары о настроениях и безумии», написанные Кэй Джеймисон, доктором философии (издано Random House, 1995); и «Лечение биполярного заболевания: кейсбук для клиницистов и пациентов», авторами RM Post, MD, и GS Leverich, LCSW (издательство Norton Press, 2008).

Альянс поддержки депрессии и биполярного расстройства (доступен на сайте или по телефону 800-826-3632) — это национальная организация, которая обучает членов вопросам биполярного расстройства и способам с ним справляться. Другие функции включают повышение общественной осведомлённости о болезни и продвижение большего количества исследований и услуг. Организация управляется и поддерживается пациентами и членами их семей, а также имеет местные отделения.

Национальный альянс по вопросам психических заболеваний (доступен на сайте или по телефону 800-950-6264) — это аналогично структурированная организация, посвящённая образованию, поддержке и защите интересов пациентов с любыми психическими заболеваниями. Биполярное расстройство — один из их приоритетов.

РЕЗЮМЕ И РЕКОМЕНДАЦИИ

●**Определения**

• **Биполярное расстройство** – Биполярное расстройство характеризуется эпизодами мании (таблица 1), гипомании (таблица 2) и большой депрессии (таблица 3). (См. раздел «Определение быстрого циклического биполярного расстройства» выше и раздел «Биполярное расстройство у взрослых: оценка и диагностика».)

• **Биполярное расстройство с быстрым циклом** — Быстроциклное биполярное расстройство диагностируется у пациентов с четырьмя и более эпизодами настроения за последние 12 месяцев. Хотя симптомы, возникающие в рамках быстрого циклического паттерна, ничем не отличаются от симптомов, возникающих в небыстром цикле, эпизоды быстрого циклирования обычно имеют более короткую продолжительность. Отдельные эпизоды различаются либо переходом от одного полюса к другому (например, от серьёзной депрессии к мании), либо полной или частичной ремиссией не менее двух месяцев. (См. выше «Определение биполярного расстройства с быстрым циклом» и раздел «Биполярное расстройство с быстрым циклом: клинические признаки и диагностика», раздел «Диагностические критерии».)

●**Общие принципы лечения** – В то время как мания быстрого циклирования всегда требует фармакотерапии, гипоманиакальные эпизоды могут быть настолько слабыми, что острая фармакотерапия не требуется. Кроме того, антидепрессанты прекращаются у пациентов с гипоманией или манией. Ремиссия эпизодов быстрого цикла настроения часто происходит в результате течения болезни, а не лечения. Таким образом, основная цель лечения — предотвратить дальнейшие эпизоды. (См. раздел «Общие принципы » выше.)

●**Тяжёлая мания**

•**Начальное лечение** — для пациентов с биполярным расстройством с быстрым циклом и тяжёлой манией мы рекомендуем начальное лечение комбинацией медикаментов вместо монотерапии (степень 2B). (См. раздел «Тяжёлые эпизоды » выше и  «Биполярная мания и гипомания у взрослых: выбор фармакотерапии», раздел «Первичное лечение».)

• **Пациенты, устойчивые к лечению** — для пациентов с биполярным расстройством с быстро циклированным циклом с тяжелой манией, устойчивой к лечению, не реагирующей на одну комбинацию лекарств, мы рекомендуем провести дополнительные комбинационные испытания вместо электросудорожной терапии (ЭСТ) (степень 2B). (См. раздел «Тяжёлые эпизоды» выше и «Биполярная мания и гипомания у взрослых: выбор фармакотерапии», раздел «Пациенты, устойчивые к лечению».)

• **Пациенты, резистентные к лечению** – Для пациентов с резистентной, тяжёлой манией, не реагирующей на четыре-шесть комбинаций лекарств, мы рекомендуем использовать ЭСТ вместо дополнительных испытаний комбинаций лекарств (степень 2C). (См. раздел «Тяжёлые эпизоды» выше и «Биполярная мания и гипомания у взрослых: выбор фармакотерапии», раздел «Пациенты, устойчивые к лечению».)

● **Гипомания или лёгкая и умеренная мания**

• **Начальное лечение** — Для пациентов с быстро циклическим биполярным расстройством с гипоманиакальными или лёгкими и умеренными маниакальными эпизодами мы рекомендуем начальное лечение рисперидоном, арипипразолом или оланзапином монотерапией вместо других препаратов (степень 2B). Мы предпочитаем рисперидон и арипипразол, потому что они вызывают меньший набор веса. Разумные альтернативы рисперидону, арипипразолу или оланзапину включают литий, вальпроат, кветиапин или карбамазепин (см. выше «Препараты первой линии»).

• **Пациенты с резистентностью к лечению** – для пациентов с быстро циклированным биполярным расстройством с резистентностью к лечению, гипоманией или лёгкой и умеренной манией, не реагирующей на лечение двумя или тремя последовательными монотерапевтическими испытаниями, мы рекомендуем комбинировать литий или вальпроат с рисперидоном, арипипразолом или оланзапином вместо дополнительных монотерапевтических испытаний (Grade 2C)). Однако разумные альтернативы включают литий или вальпроат, а также галоперидол, кветиапин или зипрасидон. (См. выше раздел «Пациенты с резистентностью».)

• **Пациенты, резистентные к лечению** – Пациенты с биполярным расстройством с быстрым циклом с гипоманиакальными или лёгкими и умеренными маниакальными эпизодами могут не реагировать на лечение четырьмя-восьми комбинациями лекарств. Варианты лечения для этих рефрактерных пациентов включают, в порядке предпочтения, клозапин в виде монотерапии или аугментации, электросудорожную терапию или добавление высоких доз левотироксина. (См. выше раздел «Рефрактерные пациенты».)

●**Поддерживающее лечение** – Для пациентов с быстро циклическим биполярным расстройством с гипоманией или манией, реагирующей на острую фармакотерапию, мы рекомендуем поддерживающее лечение вместо отсутствия (степень 1A). Обычно мы используем тот же режим, что и ответ. (См. выше раздел «Поддерживающее лечение ».)

# ССЫЛКИ

* Гудвин Ф.К., Джеймисон К.Р. Маниакально-депрессивные заболевания: биполярные расстройства и рецидивирующая депрессия, второе издание, Oxford University Press, Оксфорд, 2007.
* Американская психиатрическая ассоциация. Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, пятое издание, редакция текста (DSM-5-TR), Американская психиатрическая ассоциация, 2022.
* Даннер DL, Файв RR. Клинические факторы неудачи профилактики карбоната лития. Главная психиатрия 1974; 30:229.
* Тондо Л., Хеннен Дж., Бальдессарини Р.Дж. Биполярное расстройство с быстрыми циклами: последствия длительного лечения. Acta Psychiatr Scand 2003; 108:4.
* Бауэр, РС. Биполярное расстройство. Ann Intern Med 2022; 175:ITC97.
* Бауэр М., Больё С., Даннер Д.Л. и др. Биполярное расстройство с быстрыми циклами — диагностические концепции. Биполярный дисорд 2008; 10:153.
* Ятам Л.Н., Кеннеди Ш.Х., Парих С.В. и др. Рекомендации Канадской сети по лечению настроения и тревожности (CANMAT) и Международного общества по биполярным расстройствам (ISBD) 2018 года по лечению пациентов с биполярным расстройством. Биполярный дисорд 2018; 20:97.
* Goodwin GM, Haddad PM, Ferrier IN и др. Рекомендации по лечению биполярного расстройства, основанные на доказательствах: пересмотренные рекомендации третьего издания Британской ассоциации психофармакологии. J Psychopharmacol 2016; 30:495.
* Национальный институт здравоохранения и ухода. Биполярное расстройство: оценка и лечение. Клиническое руководство [CG185]. 11 февраля 2020 года. https://www.nice.org.uk/guidance/cg185 (Дата обращения: 22 декабря 2020).
* Fountoulakis KN, Grunze H, Vieta E и др. Руководство по лечению биполярного расстройства у взрослых Международного колледжа нейропсихофармакологии (CINP), Часть 3: Клинические рекомендации. Int J Neuropsychopharmacol 2017; 20:180.
* Malhi GS, Bassett D, Boyce P, и др. Клинические рекомендации Королевского австралийского и новозеландского колледжа психиатров для расстройств настроения. Австралийская Новая Зеландия, психиатрия, 2015; 49:1087.
* Купка RW, Фрай MA. Диагностика и лечение биполярного расстройства с быстрыми циклами. В: Биполярное расстройство. Руководство для клинициста по биологическим методам лечения, 2-е изд., Ятам Л., Кусумакар В. (ред.), Brunner-Routledge, 2009.
* Кеттер ТА, Ванг ПВ. Лечение биполярных расстройств с быстрым циклом. В: Справочник по диагностике и лечению биполярных расстройств, Кеттер Т.А. (ред.), American Psychiatric Publishing, Inc, Вашингтон, округ Колумбия, 2010. стр. 331.
* Schneck CD. Лечение биполярного расстройства с быстрым циклом. J Clin Psychiatry 2006; 67 Suppl 11:22.
* Miola A, Fountoulakis KN, Baldessarini RJ и др. Распространённость и последствия быстроциклического биполярного расстройства: систематический метаобзор смешанного метода. J Psychiatr Res 2023; 164:404.
* Schneck CD, Miklowitz DJ, Miyahara S и др. Перспективный ход быстроцикличного биполярного расстройства: результаты STEP-BD. Am J Psychiatry 2008; 165:370.
* Майор М, Пироцци Р, Мальяно Л, Бартоли Л. Прогностическое значение «переключения» у пациентов с биполярным расстройством: 10-летнее проспективное последующее исследование. Am J Psychiatry 2002; 159:1711.
* Maj M, Pirozzi R, Formicola AM, Tortorella A. Надёжность и валидность четырёх альтернативных определений быстроциклирующего биполярного расстройства. Am J Psychiatry 1999; 156:1421.
* Calabrese JR, Shelton MD, Rapport DJ и др. 20-месячное двойное слепое поддерживающее исследование лития и дивалпроекса при быстроциклирующем биполярном расстройстве. Am J Psychiatry 2005; 162:2152.
* Саятович М., Элхай О., Янгстром Э.А. и др. Соблюдение лечения у людей с биполярным расстройством с быстрым циклом: результаты клинических испытаний. J Clin Psychopharmacol 2007; 27:412.
* Кемп DE, Gao K, Ganocy SJ и др. 6-месячное, двойное слепое поддерживающее исследование монотерапии литием в противопоставление сочетанию лития и дивальпроекса при быстро циклирующем биполярном расстройстве и сопутствующей зависимости или злоупотреблении психоактивными веществами. J Clin Psychiatry 2009; 70:113.
* Перлис Р.Х., Остахер М.Дж., Микловиц ДиДжей и др. Клинические особенности, связанные с плохим фармакологическим соблюдением при биполярном расстройстве: результаты исследования STEP-BD. J Clin Psychiatry 2010; 71:296.
* Шерер О.О., Криенке У.Й., Граф С.М. и др. Валидация карт жизни, задокументированных с помощью приложения personal life-chart — инструмента самоконтроля биполярного расстройства. BMC Psychiatry 2015; 15:49.
* Кориелл В. Биполярное расстройство с быстрым циклом: клинические характеристики и варианты лечения. CNS Drugs 2005; 19:557.
* Саппес Т., Эудикон Дж., МакКуэйд Р и др. Эффективность и безопасность арипипразола в субпопуляциях с острыми маниакальными или смешанными эпизодами биполярного расстройства I. J Disord Affect 2008; 107:145.
* Балдессарини Р.Дж., Хеннен Дж., Уилсон М., и др. Оланзапин против плацебо при острой мании: ответы на лечение в подгруппах. J Clin Psychopharmacol 2003; 23:370.
* Перлис Р.Х., Бейкер Р.В., Сарате К.А.Мл. и др. Оланзапин против рисперидона в лечении маниакальных или смешанных состояний при биполярном расстройстве I тип: рандомизированное двойное слепое исследование. J Clin Psychiatry 2006; 67:1747.
* Cipriani A, Barbui C, Salanti G и др. Сравнительная эффективность и приемлемость антиманиакальных препаратов при острой мании: мета-анализ с множественными методами лечения. Lancet 2011; 378:1306.
* Редлер Ти Джей. Сердечно-сосудистые аспекты антипсихотиков. Карр Опин, психиатрия, 2010; 23:574.
* Кек П.Е.М., Маркус Р., Туркодимитрис С и др. Плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование эффективности и безопасности арипипразола у пациентов с острой биполярной манией. Am J Psychiatry 2003; 160:1651.
* Сакс Г., Санчес Р., Маркус Р., и др. Арипипразол в лечении острых маниакальных или смешанных эпизодов у пациентов с биполярным расстройством I типом: трехнедельное плацебо-контролируемое исследование. J Psychopharmacol 2006; 20:536.
* Тоэн М, Сэнгер Т.М., МакЭлрой С.Л. и др. Оланзапин против плацебо в лечении острой мании. Группа по изучению HGEH по оланзапину. Am J Psychiatry 1999; 156:702.
* Тохен М, Джейкобс Т.Г., Гранди С.Л. и др. Эффективность оланзапина при острой биполярной мании: двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование. Исследовательская группа по Оланзипину HGGW. Главная психиатрия 2000; 57:841.
* Купка Р.В., Лакенбо Д.А., Пост Р.М. и др. Биполярное расстройство с быстрыми и небыстрыми циклами: мета-анализ клинических исследований. J Clin Psychiatry 2003; 64:1483.
* Тоэн М, Кеттер Т.А., Сарате К.А. и др. Оланзапин против дивальпроекса натрия для лечения острой мании и поддержания ремиссии: исследование продолжительностью 47 недель. Am J Psychiatry 2003; 160:1263.
* Суппес Т., Браун Э., Шух Л.М. и др. Быстрые и небыстрые циклы как предиктор реакции на оланзапин и дивальпроекс натрий при биполярной мании и поддержании ремиссии: пост-хок анализ данных за 47 недель. J Disord Affect 2005; 89:69.
* Голдберг Дж.Ф., Келли М.Э., Розенквист К.Дж. и др. Эффективность кветиапина при быстроциклическом биполярном расстройстве: предварительное исследование. J Disord Affect 2008; 105:305.
* Вьета Э., Паррамон Г., Падрелл Э. и др. Кветиапин в лечении быстрого цикла bИполярное расстройство. Биполярный дисорд 2002; 4:335.
* Шерк Х., Пайонк Ф.Г., Лейхт С. Антипсихотические препараты второго поколения в лечении острой мании: систематический обзор и мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований. Главная психиатрия 2007; 64:442.
* Перлис Р.Х., Велге Я., Ворник Л.А. и др. Атипичные антипсихотики в лечении мании: мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. J Clin Psychiatry 2006; 67:509.
* Смит Л.А., Корнелиус В., Уорнок А., и др. Острая биполярная мания: систематический обзор и метаанализ совместной терапии и монотерапии. Acta Psychiatr Scand 2007; 115:12.
* Фрай МА, Альтшулер ЛЛ, Битран Я. Клозапин при биполярном расстройстве с быстрым циклом. J Clin Psychopharmacol 1996; 16:87.
* Саппес Т., Уэбб А., Пол Б. и др. Клинический результат в рандомизированном 1-летнем исследовании клозапина по сравнению с обычным лечением у пациентов с заболеванием, устойчивым к лечению, и анамнезом мании. Am J Psychiatry 1999; 156:1164.
* Суппес Т, Озкан М.Э., Кармоди Т. Реакция на клозапин при быстром циклировании по сравнению с пациентами без цикла с анамнезом мании. Биполярный дисорд 2004; 6:329.
* Калабрезе Дж.Р., Киммел С.Е., Войшвилл М.Дж. и др. Клозапин для мании, устойчивой к лечению. Am J Psychiatry 1996; 153:759.
* Kılınçel O, Kılınçel Ş, Gündüz C, et al. Роль клозапина как регулятора настроения в лечении быстроциклирующего биполярного аффективного расстройства. Turk Psikiyatri Derg 2019; 30:268.
* Медда П, Тони С, Перуджи Г. Стабилизирующие настроение эффекты электросудорожной терапии. J ECT 2014; 30:275.
* Бауэр М, Бергхёфер А, Бшор Т и др. Супрафизиологические дозы L-тироксина в поддерживающем лечении аффективных расстройств, устойчивых к профилактике. Нейропсихофармакология, 2002; 27:620.
* Голдберг Дж.Ф., Берк М. Биполярное расстройство с быстрым циклом: феноменология и лечение. В: Биполярное расстройство: клинические и нейробиологические основы, Ятам Л.Н., майор М. (ред.), Wiley-Blackwell, Западный Суссекс, Великобритания, 2010. стр. 333.
* Кеттер Т.А., Миллер С., Ванг П.В., Калвер Дж. Лечение острой биполярной депрессии. В: Достижения в лечении биполярного расстройства, Кеттер Т.А. (ред.), American Psychiatric Publishing, Вашингтон, округ Колумбия, 2015. стр. 17.
* Эль-Маллах РС. Биполярные (маниакально-депрессивные) расстройства. В: Психиатрия, Четвёртое издание, Тасман А., Кей Дж., Либерман Дж., Фёрст Мб, Риба М.Б. (ред.), Уайли Блэквелл, Уит Сассекс, Великобритания, 2015. Том 1, стр. 857.
* Уолшоу П.Д., Гюлай Л., Бауэр М., и др. Дополнительное лечение гормонами щитовидной железы при биполярном расстройстве с быстрым циклом: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование левотироксина (L-T4) и трийодтиреонина (T3). Биполярный дисорд 2018; 20:594.
* Купка РВ. Варианты лечения биполярного расстройства с быстрым циклом. Клинические подходы при биполярных расстройствах, 2006; 5:22.
* Бауэр MS, Whybrow PC. Биполярное аффективное расстройство с быстрым циклом. II. Лечение рефрактерного быстрого циклирования с помощью высоких доз левотироксина: предварительное исследование. Главная психиатрия, 1990; 47:435.
* Фунтулакис КН, Контис Д, Гонда Х, Ятам ЛН. Систематический обзор данных по лечению биполярного расстройства с быстрыми циклами. Биполярный дисорд 2013; 15:115.
* Макфадден В, Хаскинс Т, Куджава М и др. Адъюнктивный рисперидон длительного действия инъекции эффективен для отсрочки рецидива эпизода настроения у пациентов с часто рецидивующим биполярным расстройством (аннотация 584). Biol Psychiatry 2008; 63 (дополнение):186S.
* Кек П.Е.М., Калабрезе Дж.Р., МакИнтайр Р.С. и др. Монотерапия арипипразолом для поддерживающей терапии при биполярном расстройстве I: 100-недельное двойное слепое исследование против плацебо. J Clin Psychiatry 2007; 68:1480.
* Muzina DJ, Momah C, Eudicone JM и др. Монотерапия арипипразолом у пациентов с биполярным расстройством типу I с быстрым циклом: анализ из долгосрочного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Int J Clin Pract, 2008; 62:679.
* Тоэн М, Калабрезе Дж.Р., Сакс Г.С. и др. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование оланзапина как поддерживающей терапии у пациентов с биполярным расстройством I типом, реагирующих на острое лечение оланзапином. Am J Psychiatry 2006; 163:247.
* Weisler RH, Nolen WA, Neijber A. и др. Продолжение приема кветиапина против перехода на плацебо или литий для поддерживающего лечения биполярного расстройства I (исследование 144: рандомизированное контролируемое исследование). J Clin Psychiatry 2011; 72:1452.Тема 16847 Версия 28.0

---

## 🇬🇧 English Original

# Rapid cycling bipolar disorder in adults: Treatment of mania and hypomania
Author:Ralph Kupka, MD, PhD Section Editor:Paul Keck, MD Deputy Editor:David Solomon, MD
Contributor Disclosures
All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.Literature review current through: INTRODUCTION —

Bipolar disorder is characterized by mood episodes that are nearly always recurrent [1,2]. Patients who experience at least four episodes during a 12-month period are classified as “rapid cycling” [2]. The term was first used in 1974 to describe bipolar patients who were unresponsive to lithium [3]. However, it is now clear that any pharmacotherapy is often less beneficial for rapid cycling patients than nonrapid cycling patients, and that lithium may be as effective as other drugs for rapid cycling [4,5].

This topic reviews the treatment of mania and hypomania in rapid cycling patients. The treatment of major depression in rapid cycling patients, and the epidemiology, pathogenesis, clinical features, and diagnosis of rapid cycling in patients with bipolar disorder are discussed separately, as is the diagnosis and general treatment of bipolar disorder:

●(See  "Rapid cycling bipolar disorder in adults: Treatment of major depression".)

●(See  "Rapid cycling bipolar disorder: Clinical features and diagnosis".)

●(See  "Bipolar disorder in adults: Assessment and diagnosis".)

●(See  "Bipolar mania and hypomania in adults: Choosing pharmacotherapy".)

●(See  "Bipolar major depression in adults: Choosing treatment".)

●(See  "Bipolar disorder in adults: Choosing maintenance treatment".)

DEFINITION OF RAPID CYCLING BIPOLAR DISORDER —

According to the American Psychiatric Association’s Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, Text Revision (DSM-5-TR), bipolar disorder is characterized by episodes of mania  (table 1), hypomania  (table 2), and major depression  (table 3) [2]. The major subtypes of bipolar disorder include bipolar I and bipolar II. Patients with bipolar I disorder experience manic episodes, and nearly always experience major depressive and hypomanic episodes. Bipolar II disorder is marked by at least one hypomanic episode and at least one major depressive episode, but the absence of manic episodes. Additional information about the clinical features and diagnosis of bipolar disorder is discussed separately. (See  "Bipolar disorder in adults: Clinical features" and  "Bipolar disorder in adults: Assessment and diagnosis", section on 'Diagnosis'.)

Rapid cycling specifies a particular course of illness that can occur in bipolar I disorder or bipolar II disorder, rather than a subtype of bipolar disorder [2]. The diagnostic criteria for rapid cycling in DSM-5 are as follows:

●At least four mood episodes in the previous 12 months.

●The episodes meet both the symptom and duration criteria for mania, hypomania, or major depression. Although the symptoms that occur as part of a rapid cycling pattern are no different from symptoms that occur as part of a nonrapid cycling pattern, rapid cycling episodes are typically of shorter duration.

●The episodes are demarcated by a period of partial or full remission for at least two months, or by a switch to an episode of opposite polarity. Manic and hypomanic are counted as being on the same pole; thus, a switch in polarity involves one of these episodes and an episode of major depression.

In some patients, hypomanic/manic and depressive episodes alternate for relatively longer periods without an interval of remission (continuous cycling) [6].

Additional information about the clinical features and diagnosis of rapid cycling are discussed separately. (See  "Rapid cycling bipolar disorder: Clinical features and diagnosis".)

GENERAL PRINCIPLES —

Mania and hypomania differ in that manic episodes are more severe and have a greater impact on psychosocial functioning  (table 1 and table 2) [2]. Nevertheless, for the purpose of treatment, they are considered to be similar and thus treated with the same medications [7-11].

Treatment of manic and hypomanic episodes in patients with rapid cycling bipolar disorder is comparable to the treatment of mania or hypomania in nonrapid cycling patients [7-11]. Mania always necessitates pharmacotherapy. However, the severity of a hypomanic episode may be so limited that watchful waiting is an acceptable alternative to acute pharmacotherapy, especially for patients who are functioning well and have good social support and a history of good adherence to monitoring; in these cases, maintenance pharmacotherapy is emphasized. In addition, we suggest that clinicians discontinue antidepressants in patients with mania or hypomania.

Remission of individual rapid cycling mood episodes often occurs as a result of the course of illness, rather than treatment. Thus, the primary goal of treatment is to prevent further episodes, and clinicians should attempt to prescribe medications for acute mood episodes that are suitable for maintenance treatment.

Response to pharmacotherapy appears to be poorer in rapid cycling bipolar disorder than nonrapid cycling bipolar disorder [6,12-15]. A meta-analysis of nine studies (primarily observational, 1424 bipolar patients) examined improvement of mood episodes and rates of recurrence in rapid cycling and nonrapid cycling patients, and found that an inferior response to medications was more probable in rapid cycling patients (risk ratio 1.4, 95% CI 1.3-1.6) [4]. Clinicians may find that it is not feasible for rapid cycling patients to fully remit from a mood episode or avoid recurrences [16], and that a more realistic goal is to improve functioning and reduce the frequency, intensity, and duration of mood episodes [4]. The difficulties posed by rapid cycling usually necessitate referral to a psychiatrist.

The mood episodes that occur during rapid cycling are demarcated by a period of euthymia for at least two months, or by a switch from an episode of one polarity to an episode of the other polarity (eg, major depression to mania) without intervening euthymia [8]. Rapid cycling that is characterized by continuous switching between poles may respond more poorly to treatment than rapid cycling that includes intermittent periods of euthymia [17,18].

Poor adherence to pharmacotherapy occurs in 20 to 40 percent of rapid cycling bipolar patients [19-21], and appears to be more common in rapid cycling than nonrapid cycling patients [22]. Nonadherence in bipolar disorder is often managed with psychoeducation, but this has not been studied in rapid cycling patients. Adherence to treatment and use of psychoeducation in bipolar disorder are discussed separately. (See  "Bipolar disorder in adults: Choosing maintenance treatment".)

Monitoring the patient — Rapid cycling bipolar patients should be monitored for therapeutic and adverse medication effects, with particular attention to suicidal ideation and psychosis. The frequency of monitoring is determined by the patient’s clinical status. Hospitalized patients are monitored daily. Outpatients are commonly seen on a weekly basis until they have responded (ie, the patient’s safety has stabilized and the number, intensity, and frequency of psychotic and mood symptoms has improved substantially). Following response, patients can be seen every two to four weeks until they remit. Although some clinicians suggest that patients or caregivers record daily symptoms in a mood diary to help judge the effectiveness of treatment [23], this is not standard practice.

For rapid cycling bipolar patients who remit and remain stable, monitoring can be tapered, with progressively longer intervals between assessments. As an example, a patient who is seen every two weeks at the time of remission can be seen every two weeks for one to three more visits, then every month for one to three visits, and then every two months for one to three visits. Continuously stable patients can ultimately be seen every three to six months. More frequent visits should be scheduled for patients who develop symptoms or side effects.

Duration of treatment trial — For rapid cycling bipolar patients, we suggest that clinicians try to prescribe a particular treatment regimen for at least two to four months before determining whether it effectively improves acute symptoms and reduces the frequency, intensity, and duration of recurrent mood episodes [14,24].

SEVERE EPISODES —

Severe mania is characterized by one or more of the following:

●Suicidal ideation or behavior.

●Homicidal ideation or behavior.

●Aggressive behavior.

●Psychotic features (ie, delusions or hallucinations).

●Poor judgement that places the patient or others at imminent risk of being harmed (eg, disinhibited or impulsive behavior at work or at home). Severe mania may lead to job loss and the break-up of relationships.

Severely ill patients generally require hospitalization [7-9].

For rapid cycling bipolar patients with severe mania, we usually use a medication combination, which is consistent with the recommendation of treatment practice guidelines [7-10] and many authorities [6,24]. Selecting a medication combination for treatment of severe mania is discussed separately. (See  "Bipolar mania and hypomania in adults: Choosing pharmacotherapy", section on 'Initial treatment'.)

For rapid cycling bipolar patients with severe mania that does not respond to one medication combination, we suggest additional medication combination trials. Treatment of resistant patients is discussed separately. (See  "Bipolar mania and hypomania in adults: Choosing pharmacotherapy", section on 'Treatment-resistant patients'.)

For rapid cycling bipolar patients with severe maniac episodes that do not respond to four to six medication combinations, we suggest electroconvulsive therapy (ECT). Treatment of refractory patients is discussed separately. (See  "Bipolar mania and hypomania in adults: Choosing pharmacotherapy", section on 'Treatment-refractory patients'.)

MILD TO MODERATE EPISODES —

Mild to moderate illness is marked by the absence of suicidal or homicidal ideation or behavior, aggressiveness, psychotic features, and poor judgement that places the patient or others at imminent risk of being harmed. Nevertheless, the instability of mood and functioning in mild to moderate rapid cycling bipolar disorder is distressing to patients and caregivers. Monotherapy is commonly used for initial treatment of rapid cycling patients with hypomania or mild to moderate mania.

First line medications — For rapid cycling patients with hypomanic or mild to moderate manic episodes, we suggest risperidone, aripiprazole, or olanzapine monotherapy, based upon results from randomized trials for subgroups of rapid cycling patients [25-27], as well as results for bipolar patients in general [28]. We generally prefer risperidone and aripiprazole because they cause less weight gain [29]. Reasonable alternatives to risperidone, aripiprazole, or olanzapine include lithium, valproate, quetiapine, haloperidol, or carbamazepine, in order of preference. The doses, side effects, and pharmacology of these drugs are discussed separately:

●(See  "Bipolar mania and hypomania in adults: Choosing pharmacotherapy", section on 'Medication doses and side effects'.)

●(See  "Second-generation and other antipsychotic medications: Pharmacology, administration, and side effects".)

●(See  "Antiseizure medications: Mechanism of action, pharmacology, and adverse effects".)

●(See  "Bipolar disorder in adults and lithium: Pharmacology, administration, and management of adverse effects".)

For rapid cycling bipolar patients who do not respond to treatment with one first-line medication, or do not tolerate the drug, we suggest tapering and discontinuing the failed medication over one to two weeks at the same time that another first-line medication is started and titrated up. (Response is defined as stabilization of the patient’s safety and substantial improvement in the number, intensity, and frequency of psychotic and mood symptoms). The failed medication is generally tapered by the same amount for each dose decrease. As an example, risperidone 4 mg per day is decreased by 1 to 2 mg per day, every one to two days.

For rapid cycling patients with hypomania or mild to moderate mania, evidence for the efficacy of risperidone, aripiprazole, olanzapine, lithium, valproate, quetiapine, and carbamazepine includes the following studies:

●**Risperidone** – A three-week randomized trial compared risperidone (mean dose 4 mg per day) with olanzapine (mean dose 15 mg per day) in patients with a manic or mixed (major depression concurrent with mania) episode [27]. In the subgroup with rapid cycling (n = 149), symptoms improved by approximately 60 percent with each drug, with no significant difference between the two medications; this was consistent with the finding that improvement with each drug was comparable in nonrapid cycling patients.

●**Aripiprazole** – Two randomized trials, each lasting three weeks, compared aripiprazole (15 or 30 mg per day) with placebo in patients with a manic or mixed episode [30,31]. A pooled analysis found that in the subgroup with rapid cycling (n = 103), remission occurred in significantly more patients who received aripiprazole than placebo (48 versus 22 percent) [25]. This was consistent with the finding that aripiprazole was superior in the total sample.

●**Olanzapine** – Two randomized trials (three and four weeks in duration) compared olanzapine (5 to 20 mg per day) with placebo in patients with a manic or mixed episode [32,33]. A pooled analysis found that in the subgroup with rapid cycling (n = 90), response (improvement from baseline on the mania rating scale ≥ 50 percent) occurred in significantly more patients treated with olanzapine than placebo (75 versus 46 percent) [26]; this was consistent with the finding that olanzapine was superior in the total sample [32,33].

●**Lithium**

•A 20-month randomized trial compared lithium (mean serum concentration 0.9 mmol/L) with divalproex (mean serum concentration 77 mcg/mL) in 60 rapid cycling bipolar patients, who were initially stabilized for four weeks with open-label lithium plus divalproex [19]. Relapse was comparable in patients who received lithium or valproate monotherapy (56 versus 50 percent), as was discontinuation due to adverse side effects (16 versus 4 percent).

•A review of eight studies (primarily open label) found that in 273 rapid cycling bipolar patients who were treated with lithium for a mean of 50 months, the course of illness improved in 48 percent [4].

•A pooled analysis of three observational studies found that in 172 rapid cycling bipolar patients who were treated with lithium, recurrent mood episodes did not occur in 34 percent [34]. In a separate pooled analysis of three observational studies with 90 rapid cycling patients who received lithium, the frequency, intensity, and duration of mood episodes decreased by 50 percent or more in 59 percent of patients.

●**Valproate**** (****divalproex****)** – A 47-week randomized trial compared divalproex (mean serum concentration 70 mcg/mL) with olanzapine (5 to 20 mg per day) in patients with a manic or mixed episode [35]. In the subgroup with rapid cycling (n = 144), improvement from baseline with each drug was comparable. This was consistent with the finding in the total sample that remission was comparable for divalproex and olanzapine [36].

●**Quetiapine**

•A prospective observational study of 16 rapid cycling bipolar patients who were treated with quetiapine (target dose 150 to 200 mg per day, maximum 800 mg per day) for up to one year found that manic symptoms improved by at least 50 percent in eight of the patients [37].

•A prospective observational study of five rapid cycling bipolar patients who were treated with adjunctive quetiapine (mean dose 720 mg per day) for a mean of four months found that the mean mania rating scale score decreased from baseline by approximately 60 percent [38].

●**Carbamazepine** – A review of three studies (primarily open label) found that in 133 rapid cycling bipolar patients who were treated with carbamazepine for a mean of 17 months, the course of illness improved in 45 percent [4]. In addition, carbamazepine and lithium were comparably effective in studies that directly compared the two treatments.

Resistant patients — Based upon clinical experience, rapid cycling patients with hypomania or mild to moderate mania often do not respond to treatment with two to three sequential monotherapy trials with first-line medications. For these resistant patients, we suggest combining lithium or valproate with a second-generation antipsychotic (except clozapine), based upon meta-analyses of randomized trials that studied the general treatment of manic and mixed (major depression concurrent with mania) episodes [39-41]. Generally, every medication that has not clearly improved the course of illness over approximately three cycles of manic/hypomanic plus depressive episodes should be tapered and stopped to prevent the accumulation of multiple ineffective medications. The efficacy of medication combinations is discussed separately. (See  "Bipolar mania and hypomania in adults: Choosing pharmacotherapy", section on 'Initial treatment'.)

We generally use a medication combination consisting of:

●Lithium plus risperidone, aripiprazole, or olanzapine; or

●Valproate plus risperidone, aripiprazole, or olanzapine

However, there is no high quality evidence of superior efficacy for any specific combination in treating rapid cycling patients with hypomania or mild to moderate mania. Reasonable alternatives to risperidone, aripiprazole, and olanzapine include haloperidol or another first-generation antipsychotic, quetiapine, and ziprasidone. Selecting a combination is guided by past response to medications, the past response of family members with bipolar disorder to medications, specific symptoms, side effect profiles, potential drug-drug interactions, comorbid general medical conditions, patient preference, and cost. Specific medication interactions that can occur may be determined using the drug interactions program included in UpToDate.

For resistant rapid cycling bipolar patients receiving lithium or valproate monotherapy for hypomanic or mild to moderate manic episodes, we add risperidone, aripiprazole, or olanzapine to their regimen. For resistant patients receiving risperidone, aripiprazole, or olanzapine monotherapy, we add lithium or valproate to their regimen. The dose and side effects of lithium, valproate, risperidone, aripiprazole, and olanzapine are discussed separately. (See  "Bipolar mania and hypomania in adults: Choosing pharmacotherapy", section on 'Medication doses and side effects'.)

Resistant rapid cycling bipolar patients who do not respond to or tolerate one medication combination should be treated with a second medication combination. Generally, lithium is switched to valproate or vice versa. As an example, for patients who do not respond to lithium plus risperidone, aripiprazole, or olanzapine, we suggest tapering and discontinuing lithium at the same time that valproate is started and titrated up. Lithium is generally tapered over one to two weeks by the same amount for each dose decrease (eg, lithium 1500 mg per day is decreased by 300 to 600 mg per day, every one to two days).

Conversely, for resistant rapid cycling patients who do not respond to valproate plus risperidone, aripiprazole, or olanzapine, we suggest tapering and discontinuing valproate at the same time that lithium is started and titrated up. Valproate is generally tapered over one to two weeks by the same amount for each dose decrease (eg, valproate 2000 mg per day is decreased by 250 to 500 mg per day, every one to two days).

Although the antipsychotic (risperidone, aripiprazole, or olanzapine) is generally continued at the same dose when lithium is switched to valproate or vice versa, it is also reasonable to switch the antipsychotic after lithium has been switched to valproate (or vice versa). The failed antipsychotic is generally tapered over one to two weeks by the same amount for each dose decrease (eg, risperidone 4 mg per day is decreased by 1 to 2 mg per day, every one to two days), and at the same time, the new antipsychotic is started and titrated up.

Refractory patients — Based upon clinical experience, rapid cycling bipolar patients with hypomania or mild to moderate mania generally respond to sequential pharmacotherapy trials. For refractory patients who do not respond to four to eight medication combinations involving lithium or valproate plus a second- or first-generation antipsychotic (not including clozapine), we suggest, in order of preference, using clozapine as monotherapy or add-on therapy, administering electroconvulsive therapy, or adding high-dose levothyroxine (T4).

●**Clozapine** – Clozapine as monotherapy or augmentation is an alternative to levothyroxine for refractory rapid cycling bipolar patients with hypomania or mild to moderate mania [42]. We generally use clozapine as monotherapy if the existing medication regimen has provided little to no benefit or is poorly tolerated; clozapine is titrated up as the failed drugs are tapered and discontinued concurrently over one to two weeks. The failed drugs are usually decreased by the same amount for each dose decrease. The dose, side effects, and pharmacology of clozapine are discussed separately. (See  "Schizophrenia in adults: Guidelines for prescribing clozapine".)

For rapid cycling patients with refractory hypomanic or mild to moderate manic episodes, we generally use clozapine as augmentation if the existing medications have provided modest to moderate benefit and is well tolerated, and maintain the existing drugs at the same doses. However, if clozapine is added to a regimen that includes another second-generation antipsychotic, the failed antipsychotic is generally tapered over one to two weeks by the same amount for each dose decrease (eg, aripiprazole 30 mg per day is decreased by 5 to 10 mg per day, every one to two days), and at the same time, clozapine is started and titrated up.

Evidence for the efficacy of clozapine in treating refractory rapid cycling bipolar patients with hypomania or mild to moderate mania includes the following:

•A one-year, open-label, randomized study compared clozapine plus treatment as usual with treatment as usual in patients with treatment-resistant bipolar disorder [43]; in the subgroup with rapid cycling (n = 15) who received adjunctive clozapine (mean dose 238 mg per day), more than 80 percent showed at least some improvement [44]. This was consistent with the finding that clozapine was beneficial in the total sample [43].

•A prospective observational study of seven patients treated for 13 weeks with clozapine monotherapy (350 to 800 mg per day) found that mean scores on the mania rating scale decreased by more than 60 percent [45].

•A retrospective study identified 13 patients with rapid cycling bipolar disorder who received clozapine (mean dose 180 mg/day, range 25 to 600 mg/day) as add-on therapy or monotherapy [46]. Outcomes during the year before clozapine treatment were compared with the year after clozapine was started. Clozapine was associated with fewer manic episodes, depressive episodes, hospitalizations, and suicide attempts.

●**Electroconvulsive therapy **– Electroconvulsive therapy (ECT) appears to be effective for mania that occurs in the context of rapid cycling, based upon randomized trials that found ECT was efficacious for the general treatment of mania, as well as observational studies of ECT for rapid cycling patients [47]. In addition, ECT induced mania is rare, and there are no reports of ECT induced rapid cycling. The efficacy of ECT for the general treatment of mania is discussed separately. (See  "Bipolar disorder in adults: Indications for and efficacy of electroconvulsive therapy", section on 'Mania'.)

●**Levothyroxine**** (T4)** – For refractory rapid cycling bipolar patients with hypomanic or mild to moderate manic episodes, we suggest high dose, supraphysiologic levothyroxine (T4) added to ongoing pharmacotherapy, based upon limited evidence [48-51]. Prior to using T4, patients should be screened for contraindications such as hyperthyroidism, cardiac conditions, pregnancy and breastfeeding, osteoporosis in postmenopausal women, and dementia.

The goal of treatment with supraphysiologic T4 doses is to increase serum free T4 concentrations by approximately 50 percent of baseline concentrations; the dose of T4 should result in free T4 concentrations that exceed upper reference values for normal and a low thyroid-stimulating hormone (TSH) (<0.01 mU/L). In rapid cycling patients with a normal baseline TSH concentration, T4 is started at 50 mcg per day, as a single morning dose approximately 30 minutes before breakfast. The dose is increased by increments of 50 mcg per day every week, depending upon response and tolerability, until the target values for free T4 and TSH are achieved. The maximum dose is 400 mcg per day. In patients with subclinical or overt hypothyroidism, the dose should be started at 25 mcg per day and increased by 25 mcg per day every week, until the target values for free T4 and TSH are achieved. Monitoring of patients should include signs of hyperthyroidism. (See  "Overview of the clinical manifestations of hyperthyroidism in adults".)

Limited evidence for the efficacy of adjunctive, high dose levothyroxine includes the following:

•One trial enrolled euthyroid patients (n = 23) with rapid cycling who had not responded to a course of lithium plus other medications (eg, antidepressants, benzodiazepines, and/or valproate), and randomly assigned them to add-on levothyroxine or placebo; patients were followed for at least four months [52]. The dose of levothyroxine was titrated up until the free T4 index was between 4.5 and 7.5 mcg/dL or until TSH suppression was achieved (<0.1 mcIU/mL). Improvement was superior with adjunctive levothyroxine than placebo, such that the total duration of euthymia was greater with levothyroxine, and the duration of mixed states was less with levothyroxine. Adverse effects with levothyroxine included mild tremor, hot flashes, and diaphoresis.

•Additional evidence for the efficacy of levothyroxine includes open-label treatment of 27 rapid cycling bipolar patients (described in single-case reports and three case series) [53]. Levothyroxine was dosed between 50 to 500 mcg daily and given for 1 to 108 months. At least mild to moderate improvement occurred in 81 percent of the patients, and levothyroxine was usually well tolerated. In addition, there was generally no relationship between baseline thyroid status and response [54].

MAINTENANCE TREATMENT —

For rapid cycling bipolar patients with hypomania or mania that responds to acute pharmacotherapy, we recommend maintenance treatment and typically use the same regimen that achieved response. Evidence for the efficacy of maintenance treatment includes the following randomized trials [55]:

●**Risperidone** – A 52-week maintenance trial compared risperidone long-acting injectable (25 to 50 mg intramuscularly every two weeks) plus treatment as usual with placebo plus treatment as usual in 139 rapid cycling bipolar patients (who initially remitted with risperidone injectable plus treatment as usual) [13,56]. Relapse of a mood episode occurred in significantly fewer patients who received adjunctive risperidone than placebo (22 versus 48 percent). In addition, discontinuation due to adverse events was comparable for risperidone and placebo (4 and 2 percent of patients).

●**Aripiprazole** – A 100-week maintenance trial compared aripiprazole (15 or 30 mg per day) with placebo in bipolar patients who were initially stabilized for at least six weeks with open-label aripiprazole [57]. In the subgroup with rapid cycling (n = 28), time to relapse was significantly longer with aripiprazole than placebo [58]; this was consistent with the finding that aripiprazole was superior in the total sample [57].

●**Olanzapine** – A 48-week maintenance trial compared olanzapine (5 to 20 mg per day) with placebo in bipolar patients who were initially stabilized for two weeks with open-label olanzapine [59]. In the subgroup with rapid cycling (n = 179), time to recurrence of a mood episode was significantly longer with olanzapine than placebo. This was consistent with the finding that olanzapine was superior in the total sample.

●**Quetiapine** – A 104-week maintenance trial compared quetiapine (mean dose 546 mg per day), lithium (median serum concentration 0.63 mEq/L), and placebo in bipolar patients who were initially stabilized for four weeks with open-label quetiapine [60]. In the subgroup with rapid cycling (n = 163), time to recurrence of a mood episode was significantly longer with quetiapine than placebo. Although the difference between lithium and placebo in rapid cycling patients was not significant, neither was the difference between quetiapine and lithium. Both quetiapine and lithium were superior to placebo in the total sample.

SOCIETY GUIDELINE LINKS —

Links to society and government-sponsored guidelines from selected countries and regions around the world are provided separately. (See  "Society guideline links: Bipolar disorder".)

INFORMATION FOR PATIENTS —

UpToDate offers two types of patient education materials, “The Basics” and “Beyond the Basics.” The Basics patient education pieces are written in plain language, at the 5th to 6th grade reading level, and they answer the four or five key questions a patient might have about a given condition. These articles are best for patients who want a general overview and who prefer short, easy-to-read materials. Beyond the Basics patient education pieces are longer, more sophisticated, and more detailed. These articles are written at the 10th to 12th grade reading level and are best for patients who want in-depth information and are comfortable with some medical jargon.

Here are the patient education articles that are relevant to this topic. We encourage you to print or e-mail these topics to your patients. (You can also locate patient education articles on a variety of subjects by searching on “patient info” and the keyword(s) of interest.)

●Basics topics (See  "Patient education: Bipolar disorder (The Basics)" and  "Patient education: Coping with high drug prices (The Basics)".)

●Beyond the Basics topics (See  "Patient education: Bipolar disorder (Beyond the Basics)" and  "Patient education: Coping with high prescription drug prices in the United States (Beyond the Basics)".)

These educational materials can be used as part of psychoeducational psychotherapy. (See  "Bipolar disorder in adults: Psychoeducation and other adjunctive maintenance psychotherapies", section on 'Group psychoeducation'.)

The National Institute of Mental Health also has educational material explaining the symptoms, course of illness, and treatment of bipolar disorder in a booklet entitled "Bipolar Disorder," which is available online at the website or through a toll-free number, 866-615-6464. The website also provides references, summaries of study results in language intended for the lay public, and information about clinical trials currently recruiting patients.

More comprehensive information is provided in many books written for patients and family members, including The Bipolar Disorder Survival Guide: What You and Your Family Need to Know, written by David J. Miklowitz, PhD (published by The Guilford Press, 2002); An Unquiet Mind: A Memoir of Moods and Madness, written by Kay Jamison, PhD (published by Random House, 1995); and Treatment of Bipolar Illness: A Casebook for Clinicians and Patients, by RM Post, MD, and GS Leverich, LCSW (published by Norton Press, 2008).

The Depression and Bipolar Support Alliance (available at the website or 800-826-3632) is a national organization that educates members about bipolar disorder and how to cope with it. Other functions include increasing public awareness of the illness and advocating for more research and services. The organization is administered and maintained by patients and family members, and has local chapters.

The National Alliance on Mental Illness (available at the website or 800-950-6264) is a similarly structured organization devoted to education, support, and advocacy for patients with any mental illness. Bipolar disorder is one of their priorities.

SUMMARY AND RECOMMENDATIONS

●**Definitions**

•**Bipolar disorder** – Bipolar disorder is characterized by episodes of mania  (table 1), hypomania  (table 2), and major depression  (table 3). (See 'Definition of rapid cycling bipolar disorder' above and  "Bipolar disorder in adults: Assessment and diagnosis", section on 'Diagnosis'.)

•**Rapid cycling bipolar disorder** – Rapid cycling bipolar disorder is diagnosed in patients with four or more mood episodes during the past 12 months. Although the symptoms that occur as part of a rapid cycling pattern are no different from symptoms that occur as part of a nonrapid cycling pattern, rapid cycling episodes are typically of shorter duration. Separate episodes are demarcated from each other either by a switch from one pole to the other (eg, major depression to mania), or by full or partial remission for at least two months. (See 'Definition of rapid cycling bipolar disorder' above and  "Rapid cycling bipolar disorder: Clinical features and diagnosis", section on 'Diagnostic criteria'.)

●**General principles of treatment** – Whereas rapid cycling mania always necessitates pharmacotherapy, hypomanic episodes may be so mild that acute pharmacotherapy is not necessary. In addition, antidepressants are discontinued in patients with hypomania or mania. Remission of rapid cycling mood episodes often occurs as a result of the course of illness, rather than treatment. Thus, the primary goal of treatment is to prevent further episodes. (See 'General principles' above.)

●**Severe mania**

•**Initial treatment** – For rapid cycling bipolar patients with severe mania, we suggest initial treatment with a medication combination rather than monotherapy (Grade 2B). (See 'Severe episodes' above and  "Bipolar mania and hypomania in adults: Choosing pharmacotherapy", section on 'Initial treatment'.)

•**Treatment-resistant patients** – For rapid cycling bipolar patients with treatment-resistant, severe mania that does not respond to one medication combination, we suggest additional medication combination trials rather than electroconvulsive therapy (ECT) (Grade 2B). (See 'Severe episodes' above and  "Bipolar mania and hypomania in adults: Choosing pharmacotherapy", section on 'Treatment-resistant patients'.)

•**Treatment-refractory patients** – For patients with treatment-refractory, severe mania that does not respond to four to six medication combinations, we suggest ECT rather than additional trials of medication combinations (Grade 2C). (See 'Severe episodes' above and  "Bipolar mania and hypomania in adults: Choosing pharmacotherapy", section on 'Treatment-refractory patients'.)

●**Hypomania or mild to moderate mania**

•**Initial treatment** – For rapid cycling bipolar patients with hypomanic or mild to moderate manic episodes, we suggest initial treatment with risperidone, aripiprazole, or olanzapine monotherapy, rather than other medications (Grade 2B). We prefer risperidone and aripiprazole because they cause less weight gain. Reasonable alternatives to risperidone, aripiprazole, or olanzapine include lithium, valproate, quetiapine, or carbamazepine (see 'First line medications' above).

•**Treatment-resistant patients** – For rapid cycling bipolar patients with treatment-resistant, hypomania or mild to moderate mania that does not respond to treatment with two to three sequential monotherapy trials, we suggest combining lithium or valproate with risperidone, aripiprazole, or olanzapine rather than additional monotherapy trials (Grade 2C). However, reasonable alternatives include lithium or valproate plus haloperidol, quetiapine, or ziprasidone. (See 'Resistant patients' above.)

•**Treatment-refractory patients** – Rapid cycling bipolar patients with hypomanic or mild to moderate manic episodes may not respond to treatment with four to eight medication combinations. Treatment options for these refractory patients include, in order of preference, clozapine as monotherapy or augmentation, electroconvulsive therapy, or adding high-dose levothyroxine. (See 'Refractory patients' above.)

●**Maintenance treatment** – For rapid cycling bipolar patients with hypomania or mania that responds to acute pharmacotherapy, we recommend maintenance treatment rather than no treatment (Grade 1A). We typically use the same regimen that achieved response. (See 'Maintenance treatment' above.)

# REFERENCES

* Goodwin FK, Jamison KR. Manic-Depressive Illness: Bipolar Disorders and Recurrent Depression, Second Edition, Oxford University Press, Oxford 2007.
* American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, Text Revision (DSM-5-TR), American Psychiatric Association, 2022.
* Dunner DL, Fieve RR. Clinical factors in lithium carbonate prophylaxis failure. Arch Gen Psychiatry 1974; 30:229.
* Tondo L, Hennen J, Baldessarini RJ. Rapid-cycling bipolar disorder: effects of long-term treatments. Acta Psychiatr Scand 2003; 108:4.
* Bauer MS. Bipolar Disorder. Ann Intern Med 2022; 175:ITC97.
* Bauer M, Beaulieu S, Dunner DL, et al. Rapid cycling bipolar disorder--diagnostic concepts. Bipolar Disord 2008; 10:153.
* Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord 2018; 20:97.
* Goodwin GM, Haddad PM, Ferrier IN, et al. Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: Revised third edition recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2016; 30:495.
* National Institute for Health and Care Excellence. Bipolar disorder: assessment and management. Clinical guideline [CG185]. February 11, 2020. https://www.nice.org.uk/guidance/cg185 (Accessed on December 22, 2020).
* Fountoulakis KN, Grunze H, Vieta E, et al. The International College of Neuro-Psychopharmacology (CINP) Treatment Guidelines for Bipolar Disorder in Adults (CINP-BD-2017), Part 3: The Clinical Guidelines. Int J Neuropsychopharmacol 2017; 20:180.
* Malhi GS, Bassett D, Boyce P, et al. Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for mood disorders. Aust N Z J Psychiatry 2015; 49:1087.
* Kupka RW, Frye MA. Diagnosis and treatment of rapid cycling bipolar disorder. In: Bipolar Disorder. A clinician’s guide to biological treatments, 2nd Ed, Yatham L, Kusumakar V (Eds), Brunner-Routledge, 2009.
* Ketter TA, Wang PW. Management of rapid-cycling bipolar disorders. In: Handbook of Diagnosis and Treatment of Bipolar Disorders, Ketter TA (Ed), American Psychiatric Publishing, Inc, Washington, DC 2010. p.331.
* Schneck CD. Treatment of rapid-cycling bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2006; 67 Suppl 11:22.
* Miola A, Fountoulakis KN, Baldessarini RJ, et al. Prevalence and outcomes of rapid cycling bipolar disorder: Mixed method systematic meta-review. J Psychiatr Res 2023; 164:404.
* Schneck CD, Miklowitz DJ, Miyahara S, et al. The prospective course of rapid-cycling bipolar disorder: findings from the STEP-BD. Am J Psychiatry 2008; 165:370.
* Maj M, Pirozzi R, Magliano L, Bartoli L. The prognostic significance of "switching" in patients with bipolar disorder: a 10-year prospective follow-up study. Am J Psychiatry 2002; 159:1711.
* Maj M, Pirozzi R, Formicola AM, Tortorella A. Reliability and validity of four alternative definitions of rapid-cycling bipolar disorder. Am J Psychiatry 1999; 156:1421.
* Calabrese JR, Shelton MD, Rapport DJ, et al. A 20-month, double-blind, maintenance trial of lithium versus divalproex in rapid-cycling bipolar disorder. Am J Psychiatry 2005; 162:2152.
* Sajatovic M, Elhaj O, Youngstrom EA, et al. Treatment adherence in individuals with rapid cycling bipolar disorder: results from a clinical-trial setting. J Clin Psychopharmacol 2007; 27:412.
* Kemp DE, Gao K, Ganocy SJ, et al. A 6-month, double-blind, maintenance trial of lithium monotherapy versus the combination of lithium and divalproex for rapid-cycling bipolar disorder and Co-occurring substance abuse or dependence. J Clin Psychiatry 2009; 70:113.
* Perlis RH, Ostacher MJ, Miklowitz DJ, et al. Clinical features associated with poor pharmacologic adherence in bipolar disorder: results from the STEP-BD study. J Clin Psychiatry 2010; 71:296.
* Schärer LO, Krienke UJ, Graf SM, et al. Validation of life-charts documented with the personal life-chart app - a self-monitoring tool for bipolar disorder. BMC Psychiatry 2015; 15:49.
* Coryell W. Rapid cycling bipolar disorder: clinical characteristics and treatment options. CNS Drugs 2005; 19:557.
* Suppes T, Eudicone J, McQuade R, et al. Efficacy and safety of aripiprazole in subpopulations with acute manic or mixed episodes of bipolar I disorder. J Affect Disord 2008; 107:145.
* Baldessarini RJ, Hennen J, Wilson M, et al. Olanzapine versus placebo in acute mania: treatment responses in subgroups. J Clin Psychopharmacol 2003; 23:370.
* Perlis RH, Baker RW, Zarate CA Jr, et al. Olanzapine versus risperidone in the treatment of manic or mixed States in bipolar I disorder: a randomized, double-blind trial. J Clin Psychiatry 2006; 67:1747.
* Cipriani A, Barbui C, Salanti G, et al. Comparative efficacy and acceptability of antimanic drugs in acute mania: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2011; 378:1306.
* Raedler TJ. Cardiovascular aspects of antipsychotics. Curr Opin Psychiatry 2010; 23:574.
* Keck PE Jr, Marcus R, Tourkodimitris S, et al. A placebo-controlled, double-blind study of the efficacy and safety of aripiprazole in patients with acute bipolar mania. Am J Psychiatry 2003; 160:1651.
* Sachs G, Sanchez R, Marcus R, et al. Aripiprazole in the treatment of acute manic or mixed episodes in patients with bipolar I disorder: a 3-week placebo-controlled study. J Psychopharmacol 2006; 20:536.
* Tohen M, Sanger TM, McElroy SL, et al. Olanzapine versus placebo in the treatment of acute mania. Olanzapine HGEH Study Group. Am J Psychiatry 1999; 156:702.
* Tohen M, Jacobs TG, Grundy SL, et al. Efficacy of olanzapine in acute bipolar mania: a double-blind, placebo-controlled study. The Olanzipine HGGW Study Group. Arch Gen Psychiatry 2000; 57:841.
* Kupka RW, Luckenbaugh DA, Post RM, et al. Rapid and non-rapid cycling bipolar disorder: a meta-analysis of clinical studies. J Clin Psychiatry 2003; 64:1483.
* Tohen M, Ketter TA, Zarate CA, et al. Olanzapine versus divalproex sodium for the treatment of acute mania and maintenance of remission: a 47-week study. Am J Psychiatry 2003; 160:1263.
* Suppes T, Brown E, Schuh LM, et al. Rapid versus non-rapid cycling as a predictor of response to olanzapine and divalproex sodium for bipolar mania and maintenance of remission: post hoc analyses of 47-week data. J Affect Disord 2005; 89:69.
* Goldberg JF, Kelley ME, Rosenquist KJ, et al. Effectiveness of quetiapine in rapid cycling bipolar disorder: a preliminary study. J Affect Disord 2008; 105:305.
* Vieta E, Parramon G, Padrell E, et al. Quetiapine in the treatment of rapid cycling bipolar disorder. Bipolar Disord 2002; 4:335.
* Scherk H, Pajonk FG, Leucht S. Second-generation antipsychotic agents in the treatment of acute mania: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Gen Psychiatry 2007; 64:442.
* Perlis RH, Welge JA, Vornik LA, et al. Atypical antipsychotics in the treatment of mania: a meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials. J Clin Psychiatry 2006; 67:509.
* Smith LA, Cornelius V, Warnock A, et al. Acute bipolar mania: a systematic review and meta-analysis of co-therapy vs. monotherapy. Acta Psychiatr Scand 2007; 115:12.
* Frye MA, Altshuler LL, Bitran JA. Clozapine in rapid cycling bipolar disorder. J Clin Psychopharmacol 1996; 16:87.
* Suppes T, Webb A, Paul B, et al. Clinical outcome in a randomized 1-year trial of clozapine versus treatment as usual for patients with treatment-resistant illness and a history of mania. Am J Psychiatry 1999; 156:1164.
* Suppes T, Ozcan ME, Carmody T. Response to clozapine of rapid cycling versus non-cycling patients with a history of mania. Bipolar Disord 2004; 6:329.
* Calabrese JR, Kimmel SE, Woyshville MJ, et al. Clozapine for treatment-refractory mania. Am J Psychiatry 1996; 153:759.
* Kılınçel O, Kılınçel Ş, Gündüz C, et al. The Role of Clozapine as a Mood Regulator in the Treatment of Rapid Cycling Bipolar Affective Disorder. Turk Psikiyatri Derg 2019; 30:268.
* Medda P, Toni C, Perugi G. The mood-stabilizing effects of electroconvulsive therapy. J ECT 2014; 30:275.
* Bauer M, Berghöfer A, Bschor T, et al. Supraphysiological doses of L-thyroxine in the maintenance treatment of prophylaxis-resistant affective disorders. Neuropsychopharmacology 2002; 27:620.
* Goldberg JF, Berk M. Rapid cycling bipolar disorder: Phenomenology and treatment. In: Bipolar Disorder: Clinical and Neurobiological Foundations, Yatham LN, Maj M (Eds), Wiley-Blackwell, West Sussex, UK 2010. p.333.
* Ketter TA, Miller S, Wang PW, Culver J. Treatment of acute bipolar depression. In: Advances in the Treatment of Bipolar Disorder, Ketter TA (Ed), American Psychiatric Publishing, Washington, DC 2015. p.17.
* El-Mallakh RS. Bipolar (manic-depressive) disorders. In: Psychiatry, Fourth Edition, Tasman A, Kay J, Lieberman JA, First MB, Riba MB (Eds), Wiley Blackwell, Weat Sussex, UK 2015. Vol Volume 1, p.857.
* Walshaw PD, Gyulai L, Bauer M, et al. Adjunctive thyroid hormone treatment in rapid cycling bipolar disorder: A double-blind placebo-controlled trial of levothyroxine (L-T4 ) and triiodothyronine (T3 ). Bipolar Disord 2018; 20:594.
* Kupka RW. Treatment options for rapid cycling bipolar disorder. Clinical Approaches in Bipolar Disorders 2006; 5:22.
* Bauer MS, Whybrow PC. Rapid cycling bipolar affective disorder. II. Treatment of refractory rapid cycling with high-dose levothyroxine: a preliminary study. Arch Gen Psychiatry 1990; 47:435.
* Fountoulakis KN, Kontis D, Gonda X, Yatham LN. A systematic review of the evidence on the treatment of rapid cycling bipolar disorder. Bipolar Disord 2013; 15:115.
* Macfadden W, Haskins T, Kujawa M, et al. Adjunctive risperidone long-acting injectable is effective in delaying relapse to a mood episode in patients with frequently relapsing bipolar disorder (abstract 584). Biol Psychiatry 2008; 63 (suppl):186S.
* Keck PE Jr, Calabrese JR, McIntyre RS, et al. Aripiprazole monotherapy for maintenance therapy in bipolar I disorder: a 100-week, double-blind study versus placebo. J Clin Psychiatry 2007; 68:1480.
* Muzina DJ, Momah C, Eudicone JM, et al. Aripiprazole monotherapy in patients with rapid-cycling bipolar I disorder: an analysis from a long-term, double-blind, placebo-controlled study. Int J Clin Pract 2008; 62:679.
* Tohen M, Calabrese JR, Sachs GS, et al. Randomized, placebo-controlled trial of olanzapine as maintenance therapy in patients with bipolar I disorder responding to acute treatment with olanzapine. Am J Psychiatry 2006; 163:247.
* Weisler RH, Nolen WA, Neijber A, et al. Continuation of quetiapine versus switching to placebo or lithium for maintenance treatment of bipolar I disorder (Trial 144: a randomized controlled study). J Clin Psychiatry 2011; 72:1452.Topic 16847 Version 28.0


---

## 🔗 Связи в атласе:

* 📂 **Родительский раздел:** [[⚡ Биполярное аффективное расстройство]]

* 🔄 **Смежные темы раздела:**

  - [[Синдром дефицита внимания и гиперактивности у детей и подростков — лечение стимуляторными препара]]

  - [[Гериатрическое биполярное расстройство — поддерживающее лечение]]